Cagrilintide ایک مصنوعی پیپٹائڈ ہے جو amylin کے عمل کی نقل کرتا ہے، ایک ہارمون جو لبلبہ سے خارج ہوتا ہے جو خون میں گلوکوز کی سطح اور بھوک کو کنٹرول کرتا ہے۔یہ 38 امینو ایسڈ پر مشتمل ہے اور اس میں ڈسلفائیڈ بانڈ ہوتا ہے۔Cagrilintide امائلن ریسیپٹرز (AMYR) اور کیلسیٹونن ریسیپٹرز (CTR) دونوں سے منسلک ہوتا ہے، جو G پروٹین کے ساتھ مل کر مختلف ٹشوز، جیسے دماغ، لبلبہ اور ہڈی میں ظاہر ہوتے ہیں۔ان ریسیپٹرز کو چالو کرنے سے، کیگریلنٹائڈ کھانے کی مقدار کو کم کر سکتا ہے، خون میں گلوکوز کی سطح کو کم کر سکتا ہے، اور توانائی کے اخراجات میں اضافہ کر سکتا ہے۔Cagrilintide کی تحقیق موٹاپے کے ممکنہ علاج کے طور پر کی گئی ہے، یہ ایک میٹابولک عارضہ ہے جس کی خصوصیت جسم میں زیادہ چربی اور ذیابیطس، قلبی بیماری اور کینسر کے بڑھتے ہوئے خطرے سے ہوتی ہے۔Cagrilintide نے جانوروں کے مطالعے اور کلینیکل ٹرائلز میں امید افزا نتائج دکھائے ہیں، جو کہ ٹائپ 2 ذیابیطس کے ساتھ یا اس کے بغیر موٹے مریضوں میں نمایاں وزن میں کمی اور بہتر گلیسیمک کنٹرول کا مظاہرہ کرتے ہیں۔
تصویر 1. کیگریلنٹائڈ (23) کا ہومولوجی ماڈل AMY3R سے منسلک ہے۔(A) 23 (نیلے) کا N-ٹرمینل حصہ ایک ایمفیپیتھک اے-ہیلکس کے ذریعے تشکیل دیا گیا ہے، جو AMY3R کے TM ڈومین میں گہرائی سے دفن ہے، جب کہ C-ٹرمینل حصے میں ایک توسیعی شکل اختیار کرنے کی پیش گوئی کی گئی ہے جو کہ خلیے کے ایکسٹرا سیلولر حصے کو جوڑتا ہے۔ رسیپٹر(29,30) 23 کے N-ٹرمینس سے منسلک فیٹی ایسڈ، پرولین کی باقیات (جو فبریلیشن کو کم کرتی ہیں)، اور C-ٹرمینل امائڈ (رسیپٹر بائنڈنگ کے لیے ضروری) کو اسٹک کی نمائندگی میں نمایاں کیا گیا ہے۔AMY3R CTR (گرے) سے بنتا ہے جو RAMP3 سے منسلک ہوتا ہے (رسیپٹر ایکٹیویٹی میں ترمیم کرنے والا پروٹین 3؛ اورینج)۔ساختی ماڈل کو درج ذیل ٹیمپلیٹ ڈھانچے کا استعمال کرتے ہوئے بنایا گیا تھا: CGRP کا ایک پیچیدہ ڈھانچہ (کیلسیٹونن ریسیپٹر نما رسیپٹر؛ pdb کوڈ 6E3Y) اور 23 ریڑھ کی ہڈی کا apo کرسٹل ڈھانچہ (pdb code 7BG0)۔(B) N-ٹرمینل ڈسلفائیڈ بانڈ کو نمایاں کرتے ہوئے 23 کا زوم اپ کریں، باقیات 14 اور 17 کے درمیان ایک اندرونی نمک کا پل، ایک "لیوسین زپر موٹیف،" اور باقیات 4 اور 11 کے درمیان ایک اندرونی ہائیڈروجن بانڈ۔ (کروز ٹی، ہینسن سے اخذ کردہ JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide کی ترقی, a long -ایکٹنگ ایمیلین اینالاگ۔ جے میڈ کیم۔ 2021 اگست 12;64(15):11183-11194۔)
cagrilintide کے کچھ حیاتیاتی استعمال یہ ہیں:
Cagrilintide ہائپوتھیلمس میں نیوران کی سرگرمی کو ماڈیول کر سکتا ہے، دماغ کا وہ علاقہ جو بھوک اور توانائی کے توازن کو کنٹرول کرتا ہے (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne))۔Cagrilintide orexigenic neurons کی فائرنگ کو روک سکتا ہے، جو بھوک کو متحرک کرتا ہے، اور anorexigenic نیوران کو فعال کرتا ہے، جو بھوک کو دباتا ہے۔مثال کے طور پر، cagrilintide neuropeptide Y (NPY) اور agouti-related peptide (AgRP) کے اظہار کو کم کر سکتا ہے، دو طاقتور اورکسیجینک پیپٹائڈس، اور proopiomelanocortin (POMC) اور کوکین- اور amphetamine-regulated transscript (CART) کے اظہار کو بڑھا سکتا ہے، دو۔ anorexigenic peptides، hypothalamus کے arcuate nucleus میں (Roth et al.، 2018، Physiol Behav)۔Cagrilintide لیپٹین کے تسکین بخش اثر کو بھی بڑھا سکتا ہے، ایک ہارمون جو جسم کی توانائی کی حیثیت کا اشارہ کرتا ہے۔لیپٹین ایڈیپوز ٹشو کے ذریعہ خفیہ ہوتا ہے اور ہائپوتھلامک نیوران پر لیپٹین ریسیپٹرز سے منسلک ہوتا ہے، اوریکسیجینک نیوران کو روکتا ہے اور اینورکسیجینک نیوران کو چالو کرتا ہے۔Cagrilintide لیپٹین ریسیپٹرز کی حساسیت کو بڑھا سکتا ہے اور سگنل ٹرانسڈیوسر اور ٹرانسکرپشن 3 (STAT3) کے ایکٹیویٹر کے لیپٹین کی حوصلہ افزائی کو ممکن بنا سکتا ہے، یہ ایک ٹرانسکرپشن عنصر ہے جو جین کے اظہار پر لیپٹین کے اثرات میں ثالثی کرتا ہے (Lutz et al. .یہ اثرات کھانے کی مقدار کو کم کر سکتے ہیں اور توانائی کے اخراجات میں اضافہ کر سکتے ہیں، جس سے وزن کم ہو سکتا ہے۔
تصویر 2. Cagrilintide 23 کی ذیلی انتظامیہ کے بعد چوہوں میں خوراک کا استعمال۔ Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebgerg RB, Raun K. کیگریلنٹائڈ کی ترقی، ایک طویل اداکاری کرنے والا ایمیلین اینالاگ۔ J Med Chem. 2021 اگست 12;64(15):11183-11194۔)
Cagrilintide خون میں گلوکوز کی سطح کو کنٹرول کرنے والے دو ہارمونز، انسولین اور گلوکاگن کے اخراج کو کنٹرول کر سکتا ہے۔Cagrilintide لبلبہ کے الفا خلیات سے گلوکاگون کے اخراج کو روک سکتا ہے، جو جگر کے ذریعہ گلوکوز کی ضرورت سے زیادہ پیداوار کو روکتا ہے۔گلوکاگن ایک ہارمون ہے جو گلائکوجن کے ٹوٹنے اور جگر میں گلوکوز کی ترکیب کو تحریک دیتا ہے، خون میں گلوکوز کی سطح کو بڑھاتا ہے۔Cagrilintide الفا خلیات پر امیلین ریسیپٹرز اور کیلسیٹونن ریسیپٹرز سے منسلک ہو کر گلوکاگون کے اخراج کو دبا سکتا ہے، جو کہ روکنے والے G پروٹینز کے ساتھ جوڑے جاتے ہیں جو سائکلک اڈینوسین مونو فاسفیٹ (cAMP) کی سطح اور کیلشیم کی آمد کو کم کرتے ہیں۔Cagrilintide لبلبے میں بیٹا خلیوں سے انسولین کے اخراج کو بھی ممکن بنا سکتا ہے، جو کہ پٹھوں اور ایڈیپوز ٹشوز کے ذریعے گلوکوز کے اخراج کو بڑھاتا ہے۔انسولین ایک ہارمون ہے جو جگر اور پٹھوں میں گلوکوز کو گلائکوجن کے طور پر ذخیرہ کرنے اور ایڈیپوز ٹشو میں گلوکوز کو فیٹی ایسڈ میں تبدیل کرنے، خون میں گلوکوز کی سطح کو کم کرنے کو فروغ دیتا ہے۔Cagrilintide بیٹا خلیات پر امائلن ریسیپٹرز اور کیلسیٹونن ریسیپٹرز سے منسلک ہو کر انسولین کے اخراج کو بڑھا سکتا ہے، جو محرک جی پروٹینز کے ساتھ جوڑے جاتے ہیں جو CAMP کی سطح اور کیلشیم کی آمد کو بڑھاتے ہیں۔یہ اثرات خون میں گلوکوز کی سطح کو کم کر سکتے ہیں اور انسولین کی حساسیت کو بہتر بنا سکتے ہیں، جو ٹائپ 2 ذیابیطس کو روک سکتا ہے یا اس کا علاج کر سکتا ہے (کروز ایٹ ال۔، 2021، جے میڈ کیم؛ دہستانی ایٹ ال۔، 2021، جے اوبس میٹاب سنڈر۔)۔
Cagrilintide osteoblasts اور osteoclasts کے کام کو بھی متاثر کر سکتا ہے، دو قسم کے خلیات جو ہڈیوں کی تشکیل اور ریزورپشن میں شامل ہیں۔اوسٹیو بلوسٹس ہڈیوں کے نئے میٹرکس بنانے کے ذمہ دار ہیں، جبکہ آسٹیو کلاسٹس پرانے ہڈیوں کے میٹرکس کو توڑنے کے ذمہ دار ہیں۔osteoblasts اور osteoclasts کے درمیان توازن ہڈیوں کے بڑے پیمانے اور طاقت کا تعین کرتا ہے۔Cagrilintide osteoblast تفریق اور سرگرمی کو متحرک کر سکتا ہے، جو ہڈیوں کی تشکیل کو بڑھاتا ہے۔Cagrilintide آسٹیو بلوسٹس پر امائلن ریسیپٹرز اور کیلسیٹونن ریسیپٹرز سے منسلک ہو سکتا ہے، جو انٹرا سیلولر سگنلنگ پاتھ ویز کو چالو کرتے ہیں جو آسٹیو بلاسٹ کے پھیلاؤ، بقا، اور میٹرکس کی ترکیب کو فروغ دیتے ہیں (کارنیش ایٹ ال۔Cagrilintide osteocalcin کے اظہار کو بھی بڑھا سکتا ہے، جو osteoblast maturation اور function کا ایک نشان ہے (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.)Cagrilintide osteoclast کی تفریق اور سرگرمی کو بھی روک سکتا ہے، جس سے ہڈیوں کی ریزورپشن کم ہوتی ہے۔Cagrilintide osteoclast precursors پر amylin ریسیپٹرز اور calcitonin ریسیپٹرز سے منسلک ہو سکتا ہے، جو ان کے فیوژن کو بالغ آسٹیو کلاسٹس میں روکتے ہیں (Cornish et al.، 2015)۔Cagrilintide ٹارٹریٹ ریزسٹنٹ ایسڈ فاسفیٹیس (TRAP) کے اظہار کو بھی کم کر سکتا ہے، جو آسٹیوکلاسٹ کی سرگرمی اور ہڈیوں کی ریزورپشن کا نشان ہے (کورنش ایٹ ال۔، 2015، بونکی ریپ)۔یہ اثرات ہڈیوں کی معدنی کثافت کو بہتر بنا سکتے ہیں اور آسٹیوپوروسس کو روک سکتے ہیں یا اس کا علاج کر سکتے ہیں، ایک ایسی حالت جس کی خصوصیت ہڈیوں کی کم مقدار اور فریکچر کے خطرے میں اضافہ ہوتا ہے (کروز ایٹ ال۔
